En 1837 publicó una obra sobre la transcripción de los jeroglíficos. En 1842 el rey de Prusia Federico Guillermo IV, por solicitud del ministro Joahann Eichhorn, propuso a Lepsius para dirigir una expedición a Egipto y Nubia.
Lepsius viajó a Egipto y exploró Giza, Abusir, Saqqara y Dahshur. Descubrió 67 pirámides y más de 130 tumbas de nobles. En 1843 fue a El Fayum donde encontró y excavó los restos del Laberinto de Hawara, descrito por Heródoto, y la pirámide de Amenemhat III. También excavó en Beni Hassan, Bersheh, y estudió los restos de Tebas.
De allí pasó a Nubia y aprovechó para hacer un estudio de las lenguas regionales. Después volvió a Luxor y pasó cuatro meses en Qurna, donde encontró numerosas tumbas. Después exploró Karnak y finalmente se fue al Sinaí. En el delta exploró Tanis. Volvió a Europa vía Beirut, Damasco, Baalbek y Estambul, llegando a Trieste en enero de 1846.
Sus trabajos y los de sus colaboradores fueron publicados en el libro Denkmäler aus Aegypten und Aethiopien (1849-1858), un conjunto de doce volúmenes de los que cinco eran textos y el resto láminas.
Lepsius destruyó algunos monumentos (una columna de la tumba de Sethy I, dinamitada para poder llevársela, entre otros objetos). En 1846 fue nombrado profesor en la Universidad de Berlín y en 1865 director del departamento de antigüedades egipcias del Museo de Berlín. Después del nombramiento volvió a Egipto (1866), exploró el delta del Nilo y participó en el hallazgo del Decreto de Canopus, un documento escrito en griego, jeroglifo y demótico que se asemeja a la Piedra de Rosetta. Más tarde regresó a Europa. La colección egipcia del Museo estaba formada por 15.000 piezas de Lepsius y algunos objetos más.
En 1869 visitó Egipto por tercera y última vez, para asistir a la apertura del canal de Suez. Murió en Berlín en 1884.
Publicó varios libros, entre ellos la traducción del "Libro de los Muertos", al que dio este nombre que se ha consolidado.
