Ajenatón llegó al trono con el mismo nombre monárquico que su padre: Amenhotep (transcrito Amen-Hotep y más tarde helenizado como Amenofis), que en el antiguo idioma egipcio significa "Amón está satisfecho" o "hágase la voluntad del dios Amón".
Sin embargo, como consecuencia de su reforma religiosa, tras cuatro o cinco años de reinado cambió su nombre: Amenhotep, por el de Aj-en-Iten (Ajenatón), que significa "Atón está satisfecho", "útil a Atón" o "que agrada a Atón".
Durante los primeros cinco años de su reinado no acaeció ningún problema, se estaba gestando el cambio. Se mantuvo en Tebas, y levantó varias construcciones. Entre las obras edificadas en este periodo ya surgen algunas dedicadas a Atón, simbolizado por el disco solar, y como novedad artística: la nueva técnica de utilizar bloques pequeños de piedra caliza, que facilitaba su transporte y construcción.
Bien poco se sabe de los últimos años del reinado de Ajenatón. Casi todas sus hijas murieron entre el año 14 y el 17, la reina madre Tiyi ya no estaba, y posiblemente la esposa secundaria Kiya había caído en desgracia. Por otro lado, Nefertiti seguía escalando posiciones y, convertida en corregente del rey, absorbía cada vez más poder. Y, a falta de una reina para los dos corregentes, Ajenatón se casó con sus hijas mayores y elevó a la primogénita, Meritatón, al rango de gran esposa real.
Ajenatón se preocupó más de las cuestiones religiosas que de la política. Durante su reinado fue asesinado Rib-Adda, el rey de Biblos, a pesar de que el ejército egipcio acudió en su ayuda. Los hititas aliados con sus vecinos amorreos y babilonios aprovecharon esta ocasión para llegar hasta las mismas fronteras de Egipto, y todas las colonias sirias se perdieron.
Se desconocen las causas de la muerte de Ajenatón, pero si padecía del síndrome de Marfan, lo que explicaría sus características físicas y la prematura muerte de sus hijas, fue fruto de la enfermedad. Tras el fin de su reinado, Egipto volvió atrás en su política (se sospecha que pudo haber luchas internas, aunque no es seguro).
Horemheb y sus sucesores destruyeron sistemáticamente todo lo relacionado con Ajenatón y su familia, incluyendo lo referente a Tutanjamón y Ay, para aparentar continuidad con Amenhotep III, por lo que no queda constancia de su enterramiento, aunque se estima que fue sepultado en la Tumba real de Amarna.
Sin embargo, tras descubrir la tumba KV55, con un santuario en su interior dedicado a la reina Tiyi, la reina madre, y por los estudios realizados a la momia allí enterrada, que dieron como resultado que correspondían a un varón de unos 35 años, con el mismo grupo sanguíneo que Tutanjamón, supuesto hijo del faraón, y que tiene el cráneo proporcionalmente más grande que el cuerpo, guardando cierto parecido con las estatuas esculpidas durante su reinado; todo ello hace suponer que se trata, posiblemente, de la momia de Ajenatón, o la de su sucesor, Semenejkara.
